Juan Fortea i Luis Gandía, badacze: „W przypadku choroby Alzheimera musimy przejść na medycynę spersonalizowaną, tak jak w onkologii”.

Badania nad chorobą Alzheimera przechodzą przełomowy moment. Po raz pierwszy leki – przeciwciała monoklonalne lekanemab i donanemab – mogą być stosowane w celu spowolnienia spadku funkcji poznawczych we wczesnym stadium, choć ich skuteczność, działania niepożądane i wysoki koszt wciąż budzą ożywioną debatę . Kontrowersyjny lekanemab jest dopuszczony do obrotu w Europie od kwietnia, a 25 lipca Europejska Agencja Leków (EMA) również zaleciła dopuszczenie do obrotu donanemabu, po ponownej ocenie jego wstępnego odrzucenia.

Po pokonaniu tej kluczowej przeszkody, ostateczna zgoda Komisji Europejskiej (lub jej brak) powinna nadejść w nadchodzących miesiącach. Jednocześnie postęp w biomarkerach, genetyce i wczesnej diagnostyce toruje drogę do bardziej spersonalizowanej medycyny. Według WHO, ponad 57 milionów ludzi na świecie żyje z demencją, a aż 70% przypadków odpowiada za tę chorobę. W Hiszpanii dotyka ona około 800 000 osób.

Pod koniec kursu „Alzheimer: Patogeniczna i terapeutyczna zagadka w drodze do rozwiązania?” , który odbył się w dniach 14-18 lipca w Santander w ramach letniego programu Międzynarodowego Uniwersytetu Menéndeza Pelayo (UIMP), a jeszcze przed ogłoszeniem najnowszej decyzji EMA w sprawie donanemabu, dziennik „EL PAÍS” rozmawiał z dwoma koordynatorami: Juanem Forteą (Salamanca, 46 lat), neurologiem i dyrektorem Oddziału Pamięci w Szpitalu Santa Creu i Sant Pau w Barcelonie, ekspertem w dziedzinie demencji i związku między chorobą Alzheimera a zespołem Downa; oraz Luisem Gandíą (Elda, 62 lata), profesorem farmakologii na Uniwersytecie Autonomicznym w Madrycie i czołowym badaczem w dziedzinie zmienionych mechanizmów komunikacji neuronalnej w chorobach neurodegeneracyjnych. Obaj, od badań klinicznych po podstawowe nauki laboratoryjne, analizują postępy, wyzwania i pytania bez odpowiedzi dotyczące jednego z największych wyzwań opieki zdrowotnej XXI wieku.

Pytanie: Co wiemy dzisiaj o przyczynach choroby Alzheimera?

Juan Fortea. Ostateczna przyczyna sporadycznej choroby Alzheimera pozostaje nieznana, podobnie jak w przypadku wielu innych chorób. Powinniśmy przestać traktować chorobę Alzheimera jako coś wyjątkowego. W postaciach genetycznych – takich jak postacie autosomalne dominujące czy zespół Downa – nadmiar amyloidu mózgowego uruchamia kaskadę prowadzącą do neurodegeneracji. Chociaż nie ma jednoznacznych mutacji w sporadycznej chorobie Alzheimera, biomarkery, historia naturalna i mechanizmy są bardzo podobne, co potwierdza centralną rolę amyloidu. Pomimo krytyki tej hipotezy, pozytywne wyniki nowych terapii antyamyloidowych – lekanemabu i donanemabu – potwierdzają jej istnienie.

P. Co łączy zespół Downa z chorobą Alzheimera?

Chromosom JF. 21, potrojony w zespole Downa, zawiera gen APP, który produkuje białko prekursorowe amyloidu. Posiadanie trzech kopii tego genu wystarcza do rozwoju choroby Alzheimera, co jasno dowodzi, że nadmiar amyloidu może ją wywoływać. Badania kliniczne z terapią antyamyloidową dla osób z zespołem Downa rozpoczną się w USA w tym roku, dając nadzieję na modyfikację tego ryzyka.

Luis Gandía. Co więcej, populacja ta jest wysoce przewidywalna pod względem wieku, w którym rozpoczyna się choroba. Jednak nadal jest niesłusznie wykluczana z wielu badań klinicznych, mimo że, niestety, stanowi doskonały model do badania choroby.

P. Przewlekły stan zapalny jest powiązany z wieloma chorobami . Jaką rolę odgrywa w tym procesie?

JF: To fundamentalne. Już w 1906 roku psychiatra Alois Alzheimer opisał aktywację gleju (tkanki wspierającej neurony) w mózgu Auguste Deter, pierwszego pacjenta, u którego zdiagnozowano zapalenie mózgu, wraz z blaszkami amyloidowymi. Dziś znamy wiele genów zaangażowanych w reakcję zapalną związaną z tą chorobą. Wydajne mikrogleje (komórki odpornościowe mózgu) mogą powstrzymać uszkodzenia, ale jeśli zawiodą, choroba postępuje. Co więcej, wkrótce dowiemy się, czy analogi GLP-1, leki stosowane w cukrzycy i otyłości (takie jak Ozempic), również działają neuroprotekcyjnie.

LG. Neurozapalenie jest kluczowe dla badań podstawowych, ale nie działa samo; oddziałuje na wiele szlaków patologicznych. Kluczowe jest zachowanie zintegrowanego spojrzenia na proces neurodegeneracyjny, ponieważ to połączenie wielu czynników powoduje chorobę.

P. Jaki jest związek między cukrzycą a chorobą Alzheimera?

JF. Choroba Alzheimera wiąże się ze znacznymi zaburzeniami metabolicznymi: pacjenci tracą na wadze nawet 10 lat przed pojawieniem się objawów – jest to objaw choroby niezwiązany z funkcjami poznawczymi – i wykazują wczesny hipometabolizm mózgowy oraz upośledzone wykorzystanie glukozy. Ponadto amyloid i insulina mają ten sam enzym degradujący. Z tych wszystkich powodów niektórzy badacze nazywają ją „cukrzycą typu 3”.

LG. Neurony w chorobie Alzheimera słabo reagują na insulinę, co potwierdza tę tezę. Należy jednak pamiętać, że chociaż cukrzyca może pogarszać stan, bez beta-amyloidu nie ma choroby Alzheimera.

P. Istnieją również znane powiązania z niektórymi infekcjami . Co wiemy o tym związku?

JF. Tak zwany przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu może zaostrzyć wiele chorób, takich jak choroby układu krążenia czy mózgu, gdzie przeciąża mikroglej , czyli komórki układu odpornościowego, które już próbują radzić sobie z amyloidem. Dobrym przykładem jest paradontoza, infekcja dziąseł, którą wiele osób bagatelizuje , mimo że dotknięty obszar może być porównywalny z raną wielkości dłoni. Istnieją również teorie mniejszościowe dotyczące infekcji jako bezpośredniej przyczyny, na przykład kiły lub wirusa opryszczki . Nie powinniśmy ich wykluczać, jeśli otwierają one nowe możliwości terapeutyczne.

LG. Dziesiątki lat temu podejmowano próby leczenia stanów zapalnych tradycyjnymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), ale bezskutecznie. Obecnie skupiamy się na neurozapaleniu, stosując bardziej ukierunkowane metody. Wracamy do starych pomysłów, ale z lepszymi narzędziami.

JF. Te próby były naiwne: niektóre z tych leków nie docierały dobrze do mózgu, a my nie mieliśmy biomarkerów. Dzisiaj, dzięki PET [zmianom w mózgu widocznym za pomocą technik obrazowania] i biomarkerom krwi, zaczynamy rozumieć niektóre tony. Jak wtedy, gdy grasz na pianinie ze słuchu i nie możesz złapać melodii, ale coś brzmi. Na przykład badanie z docelowym receptorem mikroglejowym (TREM2) zakończyło się niepowodzeniem z powodu działań niepożądanych (obrzęk mózgu), ale pokazało, że możemy interweniować w kluczowe mechanizmy, takie jak amyloid. To daje mi nadzieję; już zaczynamy widzieć rezultaty…

LG. ...A to stukanie w klawisze wkrótce będzie brzmiało jak melodia. Po 20 latach suszy zaczyna się zmiana paradygmatu.

JF: Wcześniej zazwyczaj odpowiadałem pacjentom: „Nic nowego”. Ale teraz, dzięki wieloletnim inwestycjom, widać wymierne postępy. Biomarkery krwi, które kosztują około 50 euro, mogą zrewolucjonizować diagnostykę. Mam nadzieję, że za trzy, cztery lata odsetek diagnoz opartych na biomarkerach wzrośnie z 10-20% do 80-90%.

P. Czy można je stosować w populacji ogólnej?

JF: U pacjentów z objawami posiadanie biomarkera potwierdzającego lub wykluczającego chorobę Alzheimera jest niezbędne. Jednak badania przesiewowe nadal nie są zalecane w populacji ogólnej. Powód? Nadal nie mamy skutecznego leczenia profilaktycznego. Bez jasnej interwencji i precyzyjnej komunikacji na temat indywidualnego ryzyka, generowanie niepewności byłoby nieodpowiedzialne. Może się to jednak zmienić za dwa lub trzy lata, jeśli poprawimy się na obu frontach: możliwości stratyfikacji ryzyka i dostępności skutecznych terapii na bardzo wczesnym etapie.

P. Jakie są implikacje ostatnich badań nad profilowaniem proteomicznym finansowanych przez Fundację Gatesa ?

JF: Stanowią one komplementarne podejście do obecnych biomarkerów. Zamiast poszukiwać dwóch lub trzech specyficznych biomarkerów zaangażowanych w chorobę, proteomika analizuje tysiące białek jednocześnie, aby wykryć wzorce powiązane z różnymi chorobami. Może to nie tylko usprawnić diagnostykę, ale także ujawnić wspólne mechanizmy między patologiami. Jest prawdopodobne, że w przyszłości pojawią się leki ukierunkowane na szlaki biologiczne wspólne dla choroby Parkinsona i Alzheimera.

P. Na jakim etapie jesteśmy w kwestii leczenia?

JF. Oprócz lekanemabu i donanemabu [rekomendowanych już przez EMA], w listopadzie zostaną ogłoszone wyniki badań z analogami GLP-1, innymi szlakami metabolicznymi. Oznacza to, że w nadchodzących latach możemy dysponować kilkoma lekami o skuteczności klinicznej, zdolnymi do wyraźnej modyfikacji biologii choroby, zgodnie z biomarkerami.

LG. I to właśnie biomarkery pozwolą nam lepiej dobrać pacjentów, którzy mogą rzeczywiście skorzystać z terapii. Nie wszyscy reagują tak samo; musimy dopracować szczegóły.

JF. Dokładnie. Dlatego podkreślamy jego kluczową rolę. Podobnie jak w onkologii, w chorobie Alzheimera musimy zmierzać w kierunku medycyny spersonalizowanej. Chociaż wszyscy pacjenci mają amyloid, nie wszystkie przypadki są takie same. Terapie antyamyloidowe prawdopodobnie nie będą działać w zaawansowanych stadiach, ale są już testowane w fazach przedklinicznych. Jeśli okażą się skuteczne, moglibyśmy przejść od leczenia choroby Alzheimera do jej zapobiegania. To byłaby prawdziwa rewolucja.

P. Brytyjski NICE – agencja decydująca o tym, które terapie są finansowane przez system publiczny i stanowiąca punkt odniesienia dla swoich europejskich odpowiedników – zdecydowała się nie finansować ani lekanemabu, ani donanemabu. Argumentuje, że ich korzyści kliniczne są niewielkie, a podawanie ich w postaci wlewów dożylnych wraz z okresowym monitorowaniem MRI ze względu na ryzyko obrzęku mózgu stanowi nadmierny koszt. Jak Pan ocenia?

JF: Chciałbym to jasno powiedzieć. Najpierw spójrzmy na to w szerszym kontekście: tak jak EMA zrobiła to w Europie w przypadku lecanemabu [i właśnie zrobiła to z donanemabem], agencje regulacyjne w USA (FDA), Japonii, Korei Południowej, Chinach i Wielkiej Brytanii zatwierdziły te leki. To znaczy, doszły do wniosku, że stosunek ryzyka do korzyści jest korzystny. NICE postąpił inaczej: uznaje ich skuteczność, ale nie finansuje ich, ponieważ uzyskane korzyści nie uzasadniają kosztów. Jednak Medicare i Medicaid w USA pokrywają już 80% kosztów, podobnie jak systemy publiczne w Japonii i Chinach. Inne europejskie agencje finansujące nie skomentowały jeszcze tej sprawy.

Co więcej, NICE przypisał koszty leczenia zasobom, które powinny być już dostępne, takim jak biomarkery, ocena neuropsychologiczna i specjalistyczne jednostki. To tak, jakby twierdzić, że leku nie można przepisać, bo trzeba by zbudować szpitale; to bez sensu. Ta infrastruktura jest i tak niezbędna i nie powinna być wliczana w cenę leku.

LG. W Hiszpanii również grozi nam to samo ryzyko: EMA je zatwierdzi, ale nie będą one finansowane. Musimy uświadomić decydentom, że to, co dziś wydaje się drogie, zostanie zrekompensowane za kilka lat dzięki bezpośrednim i pośrednim kosztom, które zaoszczędzimy.

JF: Dokładnie. I byłaby to tragedia, gdyby nie były finansowane. Te leki są ukierunkowane na bardzo specyficzną fazę choroby, kiedy pojawiają się pierwsze zaniki pamięci, a nawet wtedy tylko od 5% do 15% tych pacjentów spełnia kryteria, aby je otrzymać. Ale wpływ będzie znacznie większy: poprawi wczesną diagnostykę, ścieżki opieki, dostęp do biomarkerów... To inwestycja w cały system.

P. Podczas kursu UIMP mówił Pan o „terapii integracyjnej” w chorobie Alzheimera. Co Pan przez to rozumie?

LG. Wyjaśniła to neurolog Mercedes Boada. Polega ona na oferowaniu kompleksowej opieki, łączącej wsparcie psychologiczne, stymulację poznawczą , ćwiczenia fizyczne i socjalizację. Dobrym przykładem są niektóre ośrodki dzienne, które nie działają jak zwykłe „parkingi”, lecz oferują spersonalizowane programy, aby utrzymać pacjentów w aktywności i spowolnić ich pogarszanie się. Niestety, ten idealny model jest wciąż bardzo rzadki. W wielu domach opieki lub ośrodkach prywatnych opieka ogranicza się do wsparcia, ale bez rzeczywistej stymulacji, która jest kluczowa dla zachowania funkcji.

Choroba Alzheimera jest prawdopodobnie najbardziej nierówną, poważną chorobą w naszym systemie opieki zdrowotnej. Droga pacjenta – kto go diagnozuje, jakim badaniom się poddaje, czy ma dostęp do biomarkerów – różni się nawet w obrębie jednego miasta, w zależności od ośrodka lub specjalisty, który go leczy. Potrzebujemy dobrze wyposażonego planu krajowego, który zagwarantuje jakość i równość w całej opiece.

P. Co możemy zrobić jako ogół społeczeństwa, aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera lub inne rodzaje demencji?

JF. Prowadzenie zdrowego stylu życia jest kluczowe. Istnieją bardzo solidne dowody – takie jak te zebrane przez komisję ds. demencji w czasopiśmie The Lancet – że wielu przypadkom można by zapobiec dzięki lepszej edukacji, zbilansowanej diecie , regularnej aktywności fizycznej, kontroli czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i unikaniu izolacji społecznej. Ważne jest również , aby zwracać uwagę na wczesne objawy i jak najszybciej zgłosić się do lekarza. Zachęcam również do udziału w badaniach. Dzisiejsze metody leczenia istnieją dzięki osobom, które współpracowały w badaniach klinicznych.

LG. Prowadzenie aktywnego życia towarzyskiego również chroni mózg. Izolacja, spędzanie dnia w samotności przed telewizorem, jest bardzo szkodliwe. Istnieją bardzo obrazowe przykłady z japońskich wiosek, gdzie codzienne interakcje z sąsiadami pomagały opóźnić spadek funkcji poznawczych.

P. Co powiedziałbyś komuś, u kogo właśnie zdiagnozowano chorobę Alzheimera?

JF: To poważna diagnoza, ale nie należy tracić nadziei. Choroba zazwyczaj postępuje powoli, a wiele osób przez lata utrzymuje dobrą jakość życia. Wielu pacjentów nie jest nawet w pełni świadomych pogorszenia swojego stanu, co nazywa się anosognozją; i to, choć może się to wydawać paradoksalne, może złagodzić cierpienie rodziny. Co więcej, dzięki postępowi naukowemu pojawia się coraz więcej powodów do optymizmu.

LG. Pacjent nie powinien być ukrywany ani izolowany. Wręcz przeciwnie, zapewnienie mu aktywności i zaangażowania społecznego wyraźnie poprawia jego samopoczucie. Odpowiedni ośrodek dzienny z programami stymulacyjnymi może być o wiele bardziej korzystny niż opieka nad pacjentem w domu bez takiego wsparcia. Należy również pamiętać, że w wielu przypadkach choroba Alzheimera może trwać latami, nie będąc bezpośrednią przyczyną zgonu.